《中国组织工程研究与临床康复》杂志社学术部，辽宁省沈阳市  110004
 
 
摘要：器官移植已成为临床治疗多种终末期疾病的有效手段，但也面临若干亟待解决的难题。主要为临床移植物来源严重不足，移植排斥反应的机制，机体对同种抗原的识别机制以及慢性移植物失功的分子机制，免疫抑制剂研究等都尚未完全阐明。如何建立更有效的移植排斥干预策略，以及诱导移植耐受，开发出新型的免疫抑制药物和未来免疫抑制策略的发展方向，都是目前研究的热点问题。
关键词：移植免疫；器官移植；排斥反应；免疫抑制剂；并发症；临床应用
doi:10.3969/j.issn.1673-8225.2011.53.033

0  引言

当机体的器官丧失功能，可以通过器官移植重建其生理功能。一般来说将器官移植分为自体移植、同种移植和异种移植。在人的同种移植中，同卵双生子之间，由于遗传背景完全相同，互相之间移植的器官不会受到排斥，临床上的器官移植主要是遗传背景不完全相同的同种异基因移植。由于HLA配型技术和免疫抑制药物的应用，使临床器官移植成功率大幅度提高。除肾移植和骨髓移植外，肝、胰、心、肺及心肺联合移植也都相继在临床开展。环孢素A及他克莫司等高效免疫抑制的临床应用，进一步提高了移植器官的存活率，使临床器官移植进入了一个新的阶段。

1  器官移植排斥反应的机制

同种异基因器官移植后，由于供、受者之间的组织相容性抗原不同，它们可以刺激相互的免疫系统，引起排斥反应。在实体器官移植中，移植物中完整的活细胞、脱落的细胞、由于移植前灌洗不彻底而残留在器官中的淋巴细胞都可以是启发免疫应答的抗原。移植抗原诱发的细胞免疫和体液免疫应答都参与排斥过程。
1.1  细胞免疫在移植排斥中的作用  在移植排斥中，树突状细胞、单核巨噬这一类抗原呈递细胞，在启动移植排斥的免疫应答中的作用至关重要。它们的主要作用是：①摄取、处理并呈递抗原给TH/TD细胞、B细胞，提供活化第一信号。②分泌IL-1等第二信号分子，导致TH细胞活化。TH细胞一旦被激活，就可以释放IL-2、IL-4、IL-5、IL-6及IFN-γ等一系列细胞因子。在这些细胞因子的作用下识别了移植抗原的TD细胞、TC细胞、B细胞，就开始增殖、分化为效应TC细胞、TD细胞和抗体分泌细胞，导致移植排斥的发生。TC细胞可通过直接杀伤作用杀伤靶细胞，TD细胞则通过诱发迟发型超敏反应性炎症参与移植排斥。目前认为，细胞免疫应答是移植排斥的主要机制；CD4+的TD细胞和CD8+的TC细胞是主要的效应细胞。
1.2  抗体在移植排斥中的作用  抗体在移植排斥中的作用比较复杂。它可以通过传统的途径，即活化补体和抗体依赖性细胞介导的细胞毒性作用参与移植排斥。在某些情况下，也可以起到封闭抗体的作用，保护移植物不受排斥。
①抗体激活补体参与移植排斥抗体与移植抗原结合后，可以激活补体，直接破坏靶细胞；同时也可通过补体-血凝系统的活化，导致血管扩张，通透性增加，多形核白细胞的趋化浸润，血小板凝集，血栓形成等一系列病理性变化，导致移植器官被排斥。参与这种作用的抗体主要是IgM类抗体，超急排斥中最为典型，在肾移植中最为常见。
②抗体通过抗体依赖性细胞介导的细胞毒性作用参与移植排斥抗体与移植物结合后，可通过其Fc段与具有IgGFc受体的K细胞、单核巨噬细胞结合，导致它们活化，直接破坏移植的器官。参与这种抗体依赖性细胞介导的细胞毒性作用的抗体是IgG的某些亚类，如IgG2。
③增强抗体与移植排斥抗体除参与移植排斥外，在某些情况下可保护移植物不被排斥，这种抗体称为增强抗体。增强抗体可与植入组织上的抗原结合，但不激活补体，也不引起细胞毒效应，却可阻断其他抗体或T细胞与这一抗原决定簇结合，从而对移植物起到保护作用，因此，此类抗体又称为封闭抗体。

2  器官移植排斥反应的类型

2.1  宿主抗移植物反应  受者对供者组织器官产生的排斥反应称为宿主抗移植物反应，根据移植物与宿主的组织相容程度，以及受者的免疫状态，移植排斥反应主要表现为三种不同的类型。①超急排斥。反应一般在移植后24 h发生，目前认为此种排斥主要由于ABO血型抗体或抗Ⅰ类主要组织相容性抗原的抗体引起的。受者反复多次接受输血，妊娠或既往曾做过某种同种移植，其体内就有可能存在这类抗体。在肾移植中，这种抗体可结合到移植肾的血管内皮细胞上，通过激活补体有直接破坏靶细胞，或通过补体活化过程中产生的多种补体裂解片段，导致血小板聚集，中性粒细胞浸润并使凝血系统激活，最终导致严重的局部缺血及移植物坏死。超急排斥一旦发生，无有效方法治疗，终将导致移植失败。因此，通过移植前ABO及HLA配型可筛除不合适的器官供体，以预防超急排斥的发生。②急性排斥。是排斥反应中最常见的一种类型，一般于移植后数天到几个月内发生，进行迅速。肾移植发生急性排斥时，可表现为体温度升高、局部胀痛、肾功能降低、少尿甚至无尿、尿中白细胞增多或出现淋巴细胞尿等临床症状。细胞免疫应答是急性移植排斥的主要原因，CD4+T(TH1)细胞和CD8+TC细胞是主要的效应细胞。即使进行移植前HLA配型及免疫抑制药物的应用，仍有30%~50%的移植受者会发生急性排斥。大多数急性排斥可通过增加免疫抑制剂的用量而得到缓解。③慢性排斥。一般在器官移植后数月至数年发生，主要病理特征是移植器官的毛细血管床内皮细胞增生，使动脉腔狭窄，并逐渐纤维化。慢性免疫性炎症是导致组织病理变化的主要原因。目前对慢性排斥尚无理想的治疗措施。
2.2  移植物抗宿主反应  如果免疫攻击方向是由移植物针对宿主，即移植物中的免疫细胞对宿主的组织抗原产生免疫应答并引起组织损伤称为移植物抗宿主反应。移植物抗宿主反应的发生需要一些特定的条件：①宿主与移植物之间的组织相容性不合。②移植物中必须含有足够数量的免疫细胞。③宿主处于免疫无能或免疫功能严重缺损状态。移植物抗宿主反应主要见于骨髓移植后，脾、胸腺移植时，以及免疫缺陷的新生儿接受输血时，均可发生不同程度的移植物抗宿主反应。

3  免疫抑制剂研究

3.1  化学制剂  用于免疫抑制治疗的化学制剂大部分来源于抗肿瘤物，主要有烷化剂和抗代谢药两大类。
常用的烷化剂包括氮芥、苯丁酸氮芥、环磷酰胺等。它们的作用主要是破坏DNA的结构，从而阻断其复制，导致细胞死亡，因此处于增殖中的细胞对烷化剂比较敏感。T、B细胞被抗原活化后，进入增殖、分化阶段，对烷化剂的作用也较敏感，因此可以达到抑制免疫应答的作用，在烷化剂中，环磷酰胺的毒性较小，应用最广，它对B细胞有很强抑制作用，因此在适当剂量下可以明显抑制抗体的产生。T细胞的不同亚类对环磷酰胺的敏感性不同，TS细胞较敏感，TH细胞稍差。目前环磷酰胺主要用于器官移植和自身免疫病的治疗。
用于免疫抑制的抗代谢药主要有嘌呤和嘧啶的类似物以及叶酸拮抗剂两大类。前者如硫唑嘌呤，主要通过干扰DNA复制而起作用；后者有氨甲蝶呤等，主要通过干扰蛋白质合成起作用。硫唑嘌呤对淋巴细胞作用有较强的选择性抑制作用，因此在器官移植中应用较多。
3.2  激素  许多激素都可以通过神经-内分泌-免疫网络参与免疫应答的调节。糖皮质激素具有明显的抗炎和免疫抑制作用，对单核-巨噬细胞、中性粒细胞、T细胞、B细胞均有较强的抑制作用，因此在临床广泛应用于抗炎及各型超敏反应性疾病和治疗。在器官移植中，糖皮质激素也是常用的免疫抑制剂。
3.3  真菌代谢产物  一些真菌的代谢产物被发现具有选择性较好的强免疫抑制作用，主要有环孢素A和他克莫司。它们的临床应用极大推动了器官移植的发展。
环孢素A是从真菌培养液中分离出来的一种只含11个氨基酸的环形多肽。对T细胞，尤其是TH细胞有较好的选择性抑制作用，而对其他的免疫细胞的抑制作用则相对较弱，因此在抗器官移植排斥中取得了很好的疗效；也用于自身免疫病的治疗，因此是一种具有很高临床使用价值的免疫抑制剂。目前已用人工合成的方法大量生产，取得重大社会和经济效益。环孢素A可通过多种途径抑制T细胞的功能，其作用机制较复杂，目前已有很多深入的研究。
  他克莫司是20世纪80年代发现的一种大环丙酯抗生素，由土壤真菌产生。与环孢素A一样，他克莫司也可选择性地作用于T细胞，且作用比环孢素A强10~200倍。他克莫司与环孢素A合用具有明显的协同作用。目前，他克莫司已在临床器官移植中应用，取得了很好的效果。他克莫司的作用机制也较复杂，目前发现它可明显抑制IL-2、IL-3、IFN-γ等细胞因子的产生；抑制IL-2受体的表达。
3.4  中药及其有效成分  一些中药具有不同程度的免疫抑制作用。目前，中国研究开发的雷公藤多甙是效果较为肯定的免疫抑制剂。实验研究证明，雷公藤多甙能明显抑制小鼠的细胞免疫和体液免疫功能，能延长皮肤、心、肾等移植物的存活时间，在骨髓移植中能降低移植物抗宿主病的强度；在临床应用治疗肾炎、红斑狼疮、类风湿关节类等都取得明显疗效，且无明显毒副作用，因此是一种有前途的免疫抑制药。雷公藤制剂与其它免疫抑制剂联用可能会有更好的效果。其他一些中药如川芎、当归等也有报道可抑制免疫应答，但剂量关系很大，不同的剂量可有免疫增强和抑制两种作用，故临床应用效果难以肯定。

4  免疫抑制药物的适应证和不良反应

免疫抑制药物大多具有明显的毒副作用，主要是骨髓抑制，肝、肾毒性等。环孢素A无明显骨髓抑制作用是其优点，但肝、肾毒性较大，长期使用患者不易承受。由于免疫抑制药物的作用是非特异的，所以可导致机体免疫功能的下降，病原微生物感染增加，长期应用可能提高肿瘤发病率。由于已开发出了具有强力免疫抑制的药物，免疫抑制疗法在临床治疗上的重要性和效果，都远较免疫增强疗法令人印象深刻。
目前，免疫抑制疗法主要应用于以下疾病。①抗免疫排斥。器官移植的主要障碍是免疫排斥。目前尚无有效的诱导免疫耐受的方法，因此免疫抑制药物的应用是器官移植成功的关键措施之一。②变态反应性疾病。机体对变原的免疫应答，可导致变态反应性疾病的发生。抑制免疫应答可以控制变态反应强度，缓解症状。临床上严重的Ⅰ型超敏反应发生时，用激素治疗可取得明显疗效。治疗变态反应一般不使用环磷酰胺、环孢素A等强力免疫抑制药。③自身免疫病。一些自身免疫性疾病，如类风湿关节炎、红斑狼疮以及肾病综合症等用免疫抑制药物治疗能明显改善症状，抑制病程发展，临床使用较多的免疫抑制药主要是激素。④感染性炎症。在细菌性炎症过程中，中性粒细胞的浸润及大量炎症介质的释放，会引起组织的严重损伤。免疫抑制药物可抑制炎症反应的强度，减轻反应症状；与有效抗生素配合应用，有利于炎症的控制。临床应用较多的是激素，如强的松等。应用激素控制细菌性炎症应注意与抗菌药物合用，以免感染扩散。